在人工辅助生殖领域，为了避免染色体异常和单基因疾病的遗传，MALBAC技术已经被应用于胚胎植入前基因组筛查(PGS)和胚胎植入前遗传学诊断(PGD)。

迄今为止，北医三院已经完成染色体疾病或胚胎遗传学筛查2000余例例。而近两年来，利用高通量测序技术同时进行单基因病和染色体异常的诊断和筛查，提高了植入前遗传学诊断的效率。

世界首例MALBAC胚胎全基因组扩增测序试管婴儿在北医三院诞生，研究人员与首例婴儿合影(前排左起依次为谢晓亮、乔杰、汤富酬)

Q.您介绍一下MALBAC技术，和它所应用的案例，以及它的意义和前景?

乔杰：MALBAC是单细胞基因组扩增高通量测序技术，它是世界上目前最先进的全基因组扩增技术之一，可以在胚胎移植前对胚胎完成全面准确的遗传诊断，并可以同时避免染色体异常和危险点突变的发生。这项技术是由北京大学生物动态光学成像中心(BIOPIC)主任、哈佛大学终身教授谢晓亮领导的团队发明。

早年，谢晓亮在北京大学做报告，题目就是他的单细胞扩增技术，我们很感兴趣。因为我们做临床诊断时，非常关注每一步的细节，单细胞扩增就是其中非常重要的一步，其精髓在于“精准”——扩增得“精准”，检测的最终结果才会更准确。后来谢晓亮教授找我要一份精子活力报告，我跟他说：“你可别光研究精子，一定要研究卵子。”

后来，BIOPIC的谢晓亮团队、汤富酬团队与我们一同合作，使得这项技术在中得以应用。

这个成果的创新点是通过分析患者的胚胎细胞，在单细胞水平上进行高通量测序，即可检测致病基因突变位点和全基因组范围染色体异常。染色体异常(即染色体层面上的拷贝数变异)是流产及许多遗传性疾病的主要致因。

受益于该项技术而健康诞生的婴儿被称为 MALBAC宝宝。

2014年9月19日，世界首例 MALBAC宝宝在北京大学第三医院诞生。孩子的父亲患有严重的单基因遗传病——遗传性多发性骨软骨瘤，他们想生育不携带致病位点的健康孩子。夫妇俩在北医三院尝试做试管婴儿，通过体外受精技术，共得到这对夫妇的18个胚胎，经过致病突变位点检测和染色体筛查，发现共有7个胚胎是既没有点突变，也没有染色体异常的，我们从中选了第4号胚胎进行移植。挑选正常胚胎成功移植，健康的孩子出生，随后的脐血基因检测再次证实，婴儿不含致病位点。

2014年11月30日，第二位MALBAC宝宝诞生。这次严重单基因遗传病的携带者是母亲——携带少汗型外胚层发育不良致病突变基因。因此我们可以不提取胚胎细胞，仅使用卵母细胞分裂成卵子时残留在细胞中的极体进行检测，既可以检出胚胎是否携带基因缺陷。这对夫妇的5个胚胎，其中2个胚胎既不携带致病基因，也没有染色体异常，我们选了一个看上去最健康的移植。这个孩子健康出生，而且肯定不再会把该疾病传给后代。

在这两个病例中， MALBAC 极低的假阳性和假阴性率完美地满足了父母希望后代不再携带严重的杂合致病突变的要求。

目前，这种方法所覆盖的单基因疾病已经有百余种，除了多发性骨软骨瘤，还有少汗型外胚层发育不全、脊肌萎缩症、枫糖尿病、多囊肾、α-地中海贫血、原发性免疫缺陷等。

类似的方法还可以减少某些疾病(如乳腺癌)在下一代中的遗传风险。选择一个风险较低的等位基因(如特定的 BRCA 基因序列)在技术上是可行的，但在伦理层面上还需进一步讨论。

Q.从2010年始，您与北大团队合作，围绕人类生殖细胞与胚胎发育机制开展了一系列研究，取得重大突破。作为一名临床医生，您为何关注这么基础的研究?

乔杰：生殖细胞(精子和卵子)是人类维持生命延续、代代相传的种子和纽带。这类特殊的细胞与其他细胞有何不同?基因表达调控的特征是什么?祖父辈及父母把哪些遗传序列、表观遗传记忆保留给后代?哪些表观遗传记忆信息必须需要清除?人类对这些问题还缺乏深刻的认识。而且，很多成年疾病可能和她孕期的环境造成的表观遗传改变相关。

北京大学汤富酬教授一直从事人类早期胚胎以及生殖系细胞中基因表达的表观遗传学调控方面的研究，并系统发展了单细胞转录组测序、单细胞DNA甲基化组测序、单细胞多组学平行测序等功能基因组学高通量测序技术体系。

我们就希望借助于汤富酬教授所发展的各种技术，去研究生殖细胞分裂过程中的基因水平的变化——正常的生理过程是怎样的?产生的病理变化是怎样的?由此希望解决的问题是：试管婴儿在体外培养过程中，用怎样的干预手段能得到更好的结果。

文章来源：《黑龙江医学》 网址: http://www.hljyxzzs.cn/zonghexinwen/2022/0301/2264.html